Las enfermedades metabólicas hereditarias son un grupo extenso de enfermedades genéticas raras, en las que se incluyen cualquier alteración genética que afecte a una ruta metabólica produciendo efecto patológico a nivel celular. Aun existiendo pruebas bioquímicas que permiten la identificación de posibles pacientes afectos de un defecto de este tipo, son numerosos los pacientes para los que se desconoce el defecto a nivel genético. Además, muchas de estas patologías carecen de terapias definitivas. En este contexto, nuestros objetivos, alineados con los objetivos mundiales en la investigación traslacional en enfermedades raras, se centran en mejorar el conocimiento de las enfermedades metabólicas para después buscar una terapia adaptada a las condiciones individuales, principio básico de la medicina personalizada.
Con estos principios como punto de partida, nuestra actividad se centra en la identificación de nuevos genes que causan patología utilizando una combinación de herramientas "ómicas" (tecnologías genómicas, transcriptómicas y metabolómicas) y técnicas de biología celular, para descifrar el efecto de los genes deficientes e identificar nuevos procesos patológicos. Específicamente, estamos trabajando en la identificación y caracterización, entre otras, de defectos genéticos involucrados en el proceso de glicosilación y transporte de proteínas (síndrome de CDG), así como en otras enfermedades relacionadas con la disfunción mitocondrial o en trastornos neurológicos relacionados con alteraciones en el metabolismo de unidades monocarbonadas como la Hiperglicinemia no cetósica o los debidos a deficiencia cerebral de transporte de glucosa.
También estamos involucrados en el desarrollo de estrategias terapéuticas específicas dirigidas al mecanismo de acción de algunas de las mutaciones detectadas en enfermedades neurometabólicas. Concretamente, estamos involucrados en el desarrollo de terapias diseñadas para recuperar defectos que afectan al plegamiento de proteínas, un mecanismo ampliamente extendido en muchas enfermedades metabólicas. Para completar los estudios preclínicos y buscar dianas terapéuticas adicionales basadas en estudios de fisiopatología, estamos trabajando en la generación de modelos celulares de enfermedad obtenidos por reprogramación de fibroblastos derivados de pacientes y subsiguiente diferenciación a hepatocitos, neuronas, astrocitos u otros tejidos relevantes para la enfermedad. En una etapa preclínica posterior, tenemos la intención de utilizar organoides hepáticos y cerebelosos para validar los potenciales fármacos antes de realizar pruebas en modelos animales adecuados.
Este proyecto está financiado por: el ISCIII (PI16/00573), el CIBERER (ER18TRL746), La Comunidad de Madrid (B2017/BMD3721) y la Fundación Isabel Gemio en colaboración con La Obra Social de la Caixa (LCF/PR/PR16/11110018).