Los estudios de asociación del genoma completo han demostrado inequívocamente que los trastornos complejos comunes tienen una arquitectura genética poligénica y han permitido a los investigadores identificar variantes genéticas asociadas con enfermedades. Estas variantes se pueden combinar en una puntuación de riesgo poligénico que captura parte de la susceptibilidad de un individuo a las enfermedades. Los puntajes de riesgo poligénico se han aplicado ampliamente en estudios de investigación, lo que confirma la asociación entre los puntajes y el estado de la enfermedad, pero aún no se ha establecido su utilidad clínica. Los puntajes de riesgo poligénico se pueden usar para estimar el riesgo genético de enfermedad de un individuo a lo largo de la vida, pero la capacidad de discriminación actual es baja en la población general. La implementación clínica de la puntuación de riesgo poligénico (PRS) puede ser útil en cohortes donde existe una mayor probabilidad previa de enfermedad, por ejemplo, en etapas tempranas de enfermedades para ayudar en el diagnóstico o para informar las opciones de tratamiento. Las consideraciones importantes son la base de evidencia más débil en la aplicación a la ascendencia no europea y los desafíos en la traducción de la PRS de un individuo de un percentil de una distribución normal a un riesgo de enfermedad de por vida. En esta revisión, consideramos cómo PRS puede ser informativo en diferentes puntos de la trayectoria de la enfermedad, brindando ejemplos de progreso en el campo y discutiendo los obstáculos que deben abordarse antes de la implementación clínica.
Fondo
Durante la última década, los estudios de asociación del genoma completo (GWAS) han descubierto la contribución de las variantes heredadas a los trastornos complejos comunes. Nuestro entendimiento actual es que la mayoría de los trastornos no transmisibles con un gran impacto en la salud pública tienen una base genética que es altamente poligénica, que comprende cientos o miles de variantes genéticas (o polimorfismos), cada una de las cuales tiene un pequeño efecto sobre el riesgo de enfermedad. Cada variante genética asociada con una enfermedad es valiosa para indicar un gen o vía de relevancia biológica para el trastorno, pero también existen expectativas de que los datos genéticos puedan usarse para predecir el riesgo de enfermedad, con una posible utilidad clínica.
En un trastorno poligénico, una sola variante no es informativa para evaluar el riesgo de enfermedad. En cambio, es necesaria una carga genética conferida por el conjunto combinado de variantes de riesgo para obtener una medida que tenga suficiente información para identificar a aquellos en alto riesgo. Hay muchos enfoques posibles para combinar información a través de loci; el riesgo genético se evalúa con mayor frecuencia a través de la puntuación de riesgo poligénico (PRS), una suma ponderada de la cantidad de alelos de riesgo que porta un individuo. A pesar de las preocupaciones metodológicas sobre la validez de constructo, contenido y criterio de la PRS [1], muchos estudios han demostrado que las PRS pueden predecir el estado de la enfermedad en estudios de casos y controles basados en investigaciones [2,3,4]. De manera más convincente, la predicción también es válida en estudios de cohortes basados en la población y en estudios basados en registros de salud electrónicos [5,6,7].
En esta revisión, consideramos cómo los puntajes de riesgo poligénico pueden ser informativos en diferentes puntos de la trayectoria de la enfermedad, desde individuos no afectados que se someten a pruebas de riesgo de enfermedad futura hasta pacientes diagnosticados, evaluando cómo la información genética podría informar su tratamiento o proporcionar información pronóstica sobre el curso de la enfermedad. Para cada etapa, ilustramos cómo se puede usar PRS y damos ejemplos del progreso actual en el campo.
Propiedades de las puntuaciones de riesgo poligénico
La PRS se forma a partir de un conjunto de variantes de riesgo independientes asociadas con un trastorno, según la evidencia actual de los estudios de asociación del genoma más grandes o más informativos. Para cada individuo, se suma el número de alelos de riesgo portados en cada variante (0, 1 o 2), ponderado por su tamaño de efecto (es decir, log (OR) para rasgos binarios o coeficiente beta para rasgos continuos). El resultado es una puntuación única de la carga genética de cada individuo para una enfermedad o para un rasgo continuo