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Uso de PhenoVar como una ayuda de diagnóstico para genetistas clínicos en la interpretación de los datos de secuenciación del exoma completo

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Mié, 07/02/2018 - 14:01 -- Genetaq

 

El uso clínico generalizado de la secuenciación del exoma (WES) requiere un enfoque que aborde cuestiones tales como los hallazgos incidentales y la predicción precisa de mutaciones causales entre la cantidad masiva de variaciones. Anteriormente, hemos propuesto un análisis de los datos del exoma basado en el fenotipo para abordar estos problemas y predecir el diagnóstico en el entorno clínico.

 

En general, los estudios diagnósticos tradicionales en genética clínica, que incluyen hibridación comparativa del genoma genético, secuenciación de un solo gen o de múltiples genes dirigidos y pruebas bioquímicas, arrojan un diagnóstico en solo el 46% de los casos. La variabilidad fenotípica y la heterogeneidad genética aún plantean desafíos importantes para la obtención un diagnóstico molecular, particularmente para grupos de trastornos con fenotipos similares o superpuestos, como la discapacidad intelectual. Los paneles de genes para una sola indicación clínica a menudo varían de un laboratorio a otro. Además de esta complejidad, el número de genes responsables de los trastornos humanos se expande cada mes, ya que, hasta el momento, solo una fracción (15%) de los genes codificadores de proteínas conocidos en el genoma humano se relacionan con enfermedades. Por lo tanto, la obtención de resultados negativos utilizando el panel de genes para una indicación clínica dada, probablemente requeriría que el médico solicite la secuenciación de genes adicionales o paneles de actualización a medida que el conocimiento evoluciona. Una prueba basada en genómica (exoma completo o secuenciación del genoma completo) puede superar estas limitaciones y potencialmente aumentar el rendimiento del diagnóstico molecular.

 

En un reciente artículo publicado en Nature, Clinical validity of phenotype-driven analysis software PhenoVar as a diagnostic aid for clinical geneticists in the interpretation of whole-exome sequencing data, se lleva a cabo la validación del software PhenoVar, donde, en pocas palabras, el clínico introduce la lista de variantes del paciente (formato de archivo VCF) y selecciona tres o más rasgos fenotípicos, usando la nomenclatura HPO. PhenoVar prioriza automáticamente los diagnósticos de validación basados en la información fenotípica y genómica de un probando. Calcula una puntuación de diagnóstico específico del paciente para cada entrada de OMIM con base molecular conocida. El nivel de diagnóstico diseñado para un síndrome dado es la suma de sus pesos fenotípicos y genotípicos, el último tiene un impacto mayor. Para cada síndrome enumerado en la base de datos HPO, el peso fenotípico se determina calculando la similitud entre los probados y los diferentes pacientes disponibles en una base de datos local.

 

En este artículo, se realiza el estudio de exoma en una cohorte de 51 pacientes que presentaban dismorfismos con o sin trastornos del neurodesarrollo de etiología indeterminada. Para cada paciente, un genetista clínico revisó los fenotipos y utilizó el software de análisis basado en el fenotipo PhenoVar (http://phenovar.med.usherbrooke.ca/) para analizar las variantes de WES. La lista priorizada de diagnósticos potenciales devueltos fue revisada por el genetista clínico, quien seleccionó las variantes candidatas que se confirmarán mediante análisis de segregación. El análisis convencional de las variantes individuales se realizó en paralelo. Las variantes candidatas resultantes fueron revisadas posteriormente por el mismo genetista, para identificar cualquier posible diagnóstico adicional.

 

Se identificó un diagnóstico molecular en el 35% de los pacientes mediante el análisis convencional, y 17 de estos 18 diagnósticos se identificaron de forma independiente con PhenoVar. El único diagnóstico inicialmente omitido por PhenoVar se rescató cuando se omitió el filtro opcional de "corte fenotípico mínimo". PhenoVar redujo a la mitad el número de diagnósticos potenciales por paciente en comparación con el análisis convencional.

 

El software basado en fenotipos prioriza las variantes de WES, proporciona una ayuda diagnóstica eficiente para genetistas clínicos y laboratorios, y debe considerarse una herramienta de apoyo en la práctica clínica

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