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Centro de genética molecular y diagnóstico de enfermedades raras

Transcriptómica para el diagnóstico de atrofia muscular espinal

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Mar, 04/04/2017 - 13:39 -- Genetaq

 

Las variantes de splice, que afectan al empalme del mRNA, componen más del 15% del total de las mutaciones causantes de enfermedad. Muchas de estas variantes no son tomadas en cuenta en un ambiente clínico debido a las limitaciones de los algoritmos de predicción in silico, o a su ubicación en regiones no codificantes. Una herramienta que puede poner fin a este problema es la secuenciación del transcriptoma completo en pacientes que tengan una sintomatología clínica. El principal problema de esta técnica es la obtención de tejido del paciente donde se produzca la isoforma patogénica.

En el último número de Human Mutation, Kernohan y colaboradores describen un caso clínico de un paciente con síntomas de una atrofia muscular espinal atípica esporádica. Para identificar la causa genética de dicha patología, y tras la negatividad de los estudios de deleciones de los genes SMN1 y ASAH1, y de CGHarray, se realizó un panel de secuenciación asociado a SMA que detectaba variantes frecuentes en 15 genes asociados a atrofia muscular. En este test se detectó la variante c.458A>G (p.Y153C) en heterocigosis, considerada como variante de significado clínico incierto y posible causante de un splicing alternativo. Dado este resultado, se procedió a la realización de un transcriptoma clínico en el paciente a partir de muestra de sangre. Este análisis mostró una isoforma atípica del producto de ASAH1, que no podía ser explicada por la mutación c.458A>G. Tras esto, se analizó mediante secuenciación Sanger la región final del exón 6 del gen ASAH1, donde se detectó la variante c.504A>C (p.K168N) en homocigosis, proporcionando un diagnóstico molecular de la atrofia muscular espinal autosómica recesiva en el paciente.

Tras estos resultados, podemos concluir que la secuenciación del transcriptoma para identificar variantes que afectan al splicing puede ser muy útil en el diagnóstico de enfermedades genética.