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Los estudios funcionales son esenciales para la interpretación de variantes missense asociadas con expresividad variable

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Mar, 05/06/2018 - 11:54 -- Genetaq

Las variantes missense tiene efectos variables sobre la función de las proteínas. En consecuencia, la interpretación de su patogenicidad supone un desafío, especialmente cuando se asocian con variabilidad en  la enfermedad.

Para determinar el grado de información que los estudios funcionales aportan en la interpretación, Raraigh et al. analizaron 48 variantes missense en CFTR asociadas son expresividad variable de fibrosis quística (FQ). Evaluaron la función en un contexto isogénico nativo mediante la evaluación de mutantes CFTR que fueron expresados de manera estable en el genoma de una línea celular de las vías aéreas humana sin expresión endógena de CFTR. 21 de 29 variantes asociadas con expresividad completa del fenotipo de FQ generaron <10% wild-type función CFTR (WT-CFTR), un umbral conservador para el desarrollo de la enfermedad pulmonar de FQ que limita la vida, y cinco variantes tenían un descenso en la función moderado (10% to ∼25% WT-CFTR). Las tres variantes restantes de este grupo inesperadamente tenían >25% WT-CFTR. Como se esperaba, 14 de 19 variantes asociadas con expresividad parcial de FQ tenían >25% WT-CFTR; sin embargo, cuatro tenían de mínimo a ningún efecto sobre la función CFTR (>75% WT-CFTR). Por lo tanto, 6 de 48 (13%) variantes missense que se cree que son causantes de enfermedad no alteraron la función CFTR. Los estudios funcionales redefinen sustancialmente la asignación de patogenicidad con anotación de experto y criterios de ACMG. Sin embargo, cuatro algoritmos (CADD, REVEL, SIFT, and PolyPhen-2) no pudieron diferenciar entre variantes que causaban una reducción severa, moderada o mínima en la función.

En el marco de la expresividad variable, estos resultados indican que los estudios funcionales son esenciales para una interpretación precisa de las variantes missense y que las herramientas actuales de predicción deberían ser usadas con cautela

 

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